La selección de opciones de medicamentos incluye perspectivas de varias disciplinas (descubrimiento de medicamentos, seguridad de los medicamentos y metabolismo de los medicamentos), farmacia, farmacología clínica y bioestadística). Muchas organizaciones hacen uso de
Fallar rapido
modelo mediante la integración de funciones de desarrollo en el descubrimiento para minimizar las fallas en los estudios preclínicos Las pruebas de Moreoevr permiten a las organizaciones seleccionar mejores compuestos y construir mejores planes de desarrollo a largo plazo.
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La prueba de concepto clínica es un hito crítico que necesita traducción de los modelos de farmacología animal al hombre. Asegurarse de que las exposiciones a fármacos y metabolitos en plasma y en el sitio de acción es fundamental para validar el modelo. En el sistema nervioso central (SNC), las mediciones en el líquido cefalorraquídeo producen penetración o efecto. Para los agentes antiinfecciosos, la penetración de tejidos o los estudios intracelulares aseguran que se cubra la concentración inhibitoria mínima (MIC).
Las drogas que se unen con alta afinidad, fracciones libres pueden impulsar la penetración y el efecto. La construcción de modelos farmacocinéticos / farmacodinámicos (PK-PD) necesita unión a proteínas. Para otros, los niveles totales de drogas impulsan la farmacología. Al mudarse a la clínica, la traducción del modelo farmacológico al efecto clínico debe realizarse lo más rápido posible.
El nivel sin efectos adversos y la toxicidad limitante de dosis
Establecer un margen de seguridad es un aspecto crucial que impulsa la selección de candidatos. El conocimiento del nivel sin efectos adversos (NOAEL) y la toxicidad limitante de la dosis en las especies más selectivas es fundamental, ya que determinan qué dosis se pueden administrar en el hombre. Si se observa toxicidad mediada por el metabolismo, el examen de las diferencias entre especies proporciona información sobre la relevancia para el hombre. Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA)
Metabolitos en pruebas de seguridad
La orientación (MIST) requiere conocer los metabolitos al 10% en estado estacionario, y el bioanálisis mediante ensayos escalonados desempeña un papel fundamental para que estas evaluaciones se realicen temprano. Muchas organizaciones retrasan los estudios clínicos de absorción, metabolismo y eliminación (AME), con preferencia para establecer una cobertura temprana del metabolismo sin el uso de estudios radiomarcados. El bioanálisis de tejidos animales para el fármaco original y los metabolitos proporciona una gran comprensión de si una toxicidad observada en animales puede verse en el hombre. Worldwide ha personalizado muchos planes de bioanálisis para acomodar las determinaciones tempranas de metabolitos, lo que ayuda a tomar decisiones informadas sobre los candidatos a fármacos.
Construir un margen de seguridad preciso en animales es más directo que definir la seguridad humana en grandes poblaciones. Además de las numerosas variables humanas, los medicamentos concomitantes pueden provocar interacciones farmacológicas (DDI) que modulan la exposición o el efecto del fármaco. La FDA tiene orientación sobre cómo predecir
en vivo
DDI de
in vitro
metabolismo, y los científicos deben asegurarse de que un medicamento se pruebe en citocromo (CYP) P450 y portadores. Saber si un fármaco o sus metabolitos principales son sustratos, inhibidores o inductores es fundamental antes de permitir que los candidatos a fármacos avancen a estudios donde los fármacos que interactúan están a bordo o en poblaciones sensibles (hepáticas, renales). Worldwide ha apoyado numerosos estudios de DDI que utilizan una variedad de ensayos de drogas como sustratos de sonda. Recientemente presentamos un ensayo completo de todos los estereoisómeros de warfarina que se utilizó para desentrañar un DDI clínico
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. Worldwide también tiene varios cientos de ensayos de medicamentos validados que se pueden usar para probar las interacciones de medicamentos de inhibidores o inductores seleccionados.
El aumento en el uso de medicina personalizada
El uso de medicamentos personalizados ha aumentado, no solo para dirigirse a las personas que responden a la terapia, sino para garantizar que se administre la dosis adecuada.
Las responsabilidades de los medicamentos pueden descubrirse a partir de los estudios de metabolismo o DDI, en función de las diferencias observadas en la eliminación. También se puede seleccionar estas poblaciones en función de su farmacogenética para realizar pruebas de PK más focalizadas.